Triagem virtual para identificação de antagonistas do receptor de adenosina subtipo 2B potencialmente úteis no tratamento de anemia falciforme

Abstract

A anemia falciforme é uma doença causada por uma mutação que ocorre no gene da globina beta da hemoglobina, originando uma hemoglobina anormal denominada hemoglobina S. Por causa dessa mutação, em situação de hipóxia, as hemácias sofrem polimerização, e, como consequência acontece a falcização das mesmas, o que ocasiona diminuição da vida média dos eritrócitos, vaso oclusão, episódios de dor e lesão de órgãos. A anemia falciforme é a doença hereditária monogênica mais comum do Brasil, ocorrendo, predominantemente, entre afrodescendentes e, por conta da grande miscigenação no Brasil, a doença tornou-se um problema de saúde pública. Estima-se que no Brasil nascem 3.500 crianças por ano com anemia falciforme, sendo que, em Salvador, nasce um doente para cada 650 nascimentos. Apesar da grande quantidade de pessoas que sofrem dessa patologia, ainda não há nenhum tratamento específico para anemia falciforme. Estudos recentes com ratos e humanos relacionam a anemia falciforme com ativação do receptor de adenosina 2B, o que torna esse receptor possível alvo para o desenvolvimento de fármacos frente à anemia falciforme. O objetivo desse trabalho foi identificar em banco de dados de moléculas (Zinc database), compostos com potencial atividade antagonistas ao receptor de adenosina 2B. Uma vez que a estrutura tridimensional do receptor de adenosina 2B ainda não está disponível, foram escolhidas como referência para a triagem seis moléculas com atividade antagonista conhecida e alta afinidade pelo receptor de adenosina 2B. O programa GALAHAD foi utilizado para construção dos modelos farmacofóricos. 20 modelos foram obtidos e aquele que apresentou melhor sobreposição entre as características farmacofóricas das seis moléculas, usadas como referências, foi o escolhido para realizar a triagem a partir do banco de dados. Nessa etapa foram obtidas 618 moléculas. Como modelos farmacofóricos não consideram o volume das moléculas, as 618 moléculas obtidas a partir da triagem farmacofórica foram submetidas ao programa Surflex-sim para uma busca por similaridade morfológica com os compostos referência (5 moléculas). Essa estratégia permitiu a obtenção de 50 compostos com potencial atividade antagonista frente ao receptor de adenosina 2B.