Identificação in silico de potenciais inibidores da enzima arginase para o tratamento da leishmaniose

Abstract

A Leishmaniose é uma zoonose causada por diversas espécies de protozoários digenéticos pertencentes ao gênero Leishmania. Atualmente, 350 milhões de pessoas estão em risco de infecção, sendo esta doença disseminada em mais de 88 países. Segundo a Organização Mundial de Saúde, é considerada uma doença negligenciada pelo descaso das entidades públicas e falta de interesse das indústrias farmacêuticas. A utilização dos fármacos disponíveis para o tratamento da Leishmaniose é limitada pela resistência aos agentes infecciosos e a baixa eficácia. Além disso, as vacinas existentes são ineficientes e os medicamentos administrados apresentam intensos efeitos adversos e alto custo, fatores que dificultam a adesão terapêutica. Esse contexto aponta a necessidade urgente de novas alternativas para o tratamento da Leishmaniose. O transporte e biossíntese de poliaminas é um processo essencial à proliferação do parasito e envolve a participação da enzima arginase, tanto do parasito quanto do hospedeiro. Estas características tornam a arginase um potencial alvo terapêutico para o planejamento de fármacos contra a Leishmaniose. Nessa perspectiva, o presente trabalho teve como objetivo identificar potenciais inibidores para a enzima arginase I de Homo sapiens por meio de triagem virtual baseada nas estruturas de ligantes. Inicialmente, a triagem virtual baseada na similaridade química a compostos inibidores da arginase I resultou em 22.749 compostos. A triagem virtual baseado no modelo farmacofórico 9 foi realizada com os 22.749 compostos resultantes da primeira triagem obtendo como resultado 84 compostos, sendo que 64 moléculas estão disponíveis para aquisição. Os compostos encontrados poderão ser utilizados em ensaios de inibição in vitro frente ao parasito e à enzima isolada com a colaboração dos laboratórios de pesquisas. Espera-se, em última análise que esses estudos auxiliem no desenvolvimento de uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da Leishmaniose. _________________________________________________________________________________________ Leishmaniasis is a zoonotic disease caused by several species of digenetic protozoa of the genus Leishmania. Currently, 350 million people are at risk for infection with this widespread disease in over 88 countries. According to the World Health Organization, is considered a neglected disease by negligence of public authorities and lack of interest from pharmaceutical companies. The use of drugs available for the treatment of leishmaniasis is limited by the resistance of infectious agents and low efficacy. Furthermore, existing vaccines are inefficient and administered medications have severe adverse and costly, factors that hinder adherence effects. This context indicates the urgent need for new alternatives for the treatment of leishmaniasis. Shipping and polyamine biosynthesis is an essential process to the proliferation of the parasite and involves the participation of arginase enzyme, both as the host of the parasite. These characteristics make arginase is a potential therapeutic target for drug design against leishmaniasis. In this perspective, the present study aimed to identify potential inhibitors of the enzyme arginase I Homo sapiens through virtual screening based on the structures of ligands. Initially, the virtual screening based on chemical similarity of the inhibitory compounds resulted in 22,749 arginase I compounds. And the virtual screening based pharmacophore model 9 was performed with 22,749 compounds from the first screening result being 84 compounds, of which 64 molecules are available for purchase. The compounds found can be used for inhibition assays in vitro against the parasite enzyme isolated and with the collaboration of research labs. It is expected ultimately these studies assist in the development of a new therapeutic approach for the treatment of leishmaniasis.