Caracterização in silico de compostos com atividade antagonista em RA2B e agonista em RA2A envolvidos na anemia falciforme

Abstract

A anemia falciforme é um distúrbio genético encontrado principalmente em negros, sendo que, na Bahia, sobretudo no recôncavo baiano, a prevalência e incidência dessa doença é muito alta, o que consiste um grave problema de saúde pública. Porém, ainda não existe um tratamento que interfira diretamente na fisiopatologia da doença. Identificar ligantes de receptores de adenosina pode ser uma estratégia interessante para o desenvolvimento de novos fármacos contra a anemia falciforme. Recentemente, o papel dos receptores de adenosina do subtipo 2B (RA 2B) no processo de falcização de hemácia foi descrito. Em função da atividade da adenosina nesse processo, antagonistas seletivos desse receptor podem ser compostos protótipos para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a anemia falciforme que atinge entre 4,5-14,7% da população baiana. Além disso, tem-se demonstrado que a ativação de receptores de adenosina subtipo 2A (ARA 2A) resulta na diminuição dos danos causados pela isquemia e reperfusão em indivíduos falcêmicos. Portanto, o principal objetivo da pesquisa é caracterizar o perfil de interação molecular de antagonistas de receptor de adenosina 2B, e agonista em receptor de adenosina subtipo 2A. Diante desse cenário, a caracterização dos tipos de interação de compostos com atividade conhecida frente a esses receptores pode guiar o desenvolvimento de novos esqueletos moleculares capazes de evitar a falcização das hemácias. A pesquisa foi realizada com auxílio de ferramentas computacionais que permitiram identificar possíveis características farmacofóricas das moléculas com atividade em receptores de A2B e A2A. Foram construídos 20 modelos farmacofóricos para antagonistas de RA2B e agonistas de RA2A e, a partir dos parâmetros STERICS, MOL_QRY e Energia selecionou-se os melhores modelos. Os 5 modelos remanescentes foram submetidos a uma análise de curva ROC e os melhores modelos apresentaram área de 0,84 e 0,94 para antagonista e agonista, respectivamente. Os modelos farmacofóricos selecionados consistem de grupos aceptores e doadores de ligação de hidrogênio e centros hidrofóbicos, os quais caracterizam os tipos de interação que as moléculas fazem com o receptor de adenosine A2B e A2A. O mapeamento dessas características pode contribuir para identificação de moléculas com ação dual nos receptores A2B e A2A, capazes de prevenir a falcização de hemácias, enquanto inibem os processos de inflamação._____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

ABSTRACT: Sickle cell anemia is a genetic disorder found primarily in black, and in Bahia, especially in the Bahian Recôncavo, the prevalence and incidence of this disease is very high, which is a serious public health problem. However, there is still no treatment that directly interfere in the pathophysiology of the disease. Identify adenosine receptor ligands can be an interesting approach for developing new drugs against sickle cell anemia. Recently, the role of subtype 2B adenosine receptors (AR 2B) in erythrocyte sickling process was described. Depending on the activity of adenosine in this process, selective antagonists of this receptor may be composed prototypes for the development of new therapies for sickle cell anemia that affects between 4.5 to 14.7% of the Bahian population. Moreover, it has been shown that activation of adenosine receptors subtype 2A (2A ARA) results in reduction of damage caused by ischemia and reperfusion in individuals with sickle cell disease. Therefore, the main objective of the research is to characterize the molecular interaction 2B adenosine receptor antagonist profile, and adenosine receptor agonist in 2A subtype. In this scenario, the characterization of the types of interaction of compounds with known activity against these receptors can guide the development of new molecular skeletons able to prevent the sickling of red blood cells. The survey was conducted with the aid of computational tools that have identified possible farmacofóricas characteristics of molecules active in A2B and A2A receptors. 20 pharmacophore models were built for RA2B antagonists and agonists RA2A and from STERICS parameters MOL_QRY and Energy You have selected the best models. The remaining five models were subjected to a ROC curve analysis and showed the best models area of 0.84 to 0.94 for agonist and antagonist, respectively. The selected pharmacophore models consist of groups acceptors and hydrogen bond donors and hydrophilic centers that characterize the type of interaction with the molecules are adenosine receptor A2A and A2B. The mapping of these features may contribute to the identification of molecules with dual action on A 2B and A 2A receptors capable of preventing the sickling of red blood cells, while inhibiting inflammation processes.