Identificação de n-nitrosaminas em medicamentos: legislação, aspectos toxicológicos e analíticos

Abstract

N-nitrosaminas são compostos orgânicos caracterizados pela presença de um grupo amina ligada a um grupo nitroso, trata-se de substâncias mutagênicas e carcinogênicas. Em julho de 2018, impurezas da família das N-nitrosaminas foram identificadas em medicamentos da classe dos Antagonistas dos Receptores de Angiotensina II, posteriormente foram detectadas em outras classes de medicamentos. São consideradas como impureza, sendo esta definida como qualquer componente que esteja presente no Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) ou no produto acabado, que não seja o IFA ou os excipientes. A identificação destas impurezas em medicamentos gerou uma grande revisão regulatória envolvendo autoridades sanitárias de todo o mundo, onde foram estabelecidas novas resoluções e implementações de novos requisitos rigorosos em relação à análise de risco de formação destas impurezas no processo de fabricação de medicamentos. As N nitrosaminas fazem parte do grupo de preocupação, sendo classificada como impurezas mutagênicas classe I. Após serem identificadas em medicamentos vem sendo estudadas a fim de avaliar, controlar e monitorar possíveis danos a saúde por ingestão de medicamentos quando contaminados com estas impurezas. Para identificação e quantificação destes compostos são utilizados métodos analíticos baseados nos princípios da cromatografia associados a diferentes sistemas de detecção. Devido à periculosidade destes compostos quando presentes em medicamentos, somado ao seu potencial mutagênico e carcinogênico e aos escassos estudos sobre o tema, o objetivo desta revisão de literatura é fornecer informações acerca da legislação vigente, os principais aspectos toxicológicos associados as N-nitrosaminas e os aspectos analíticos que podem ser adotados para o monitoramento da presença desses compostos em medicamentos. Com base nos medicamentos em que as impurezas nitrosas foram detectadas, a interrupção do tratamento pode ocasionar mais danos a saúde, do que a possível exposição a traços de N-nitrosaminas, por tanto, recomenda-se que o tratamento não seja suspenso. Mantendo-se a avaliação, monitoramento e atualizações a cerca dessas substâncias. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT N-nitrosamines are organic compounds characterized by the presence of an amine group linked to a nitroso group, these are mutagenic and carcinogenic substances. In July 2018, impurities of the N-nitrosamine family were identified in drugs from the class of angiotensin II receptor antagonists, which were later detected in other classes of drugs. They are considered as an impurity, which is defined as any component that is present in the Active Pharmaceutical Ingredient (API) or in the finished product, other than the API or the excipients. The identification of these impurities in medicines generated a major regulatory review involving health authorities around the world, where new resolutions and implementations of new strict requirements were established regarding the risk analysis of the formation of these impurities in the medicine manufacturing process. N-nitrosamines are part of the concern group, being classified as class I mutagenic impurities. After being identified in medications, they have been studied in order to assess, control and monitor possible damage to health from ingestion of medications when contaminated with these impurities. For identification and quantification of these compounds, analytical methods based on the principles of chromatography associated with different detection systems are used. Due to the danger of these compounds when present in medicines, added to their mutagenic and carcinogenic potential and the few studies on the subject, the aim of this literature review is to provide information about current legislation, the main toxicological aspects associated with N nitrosamines and analytical aspects that can be adopted to monitor the presence of these compounds in medicines. Based on the drugs in which nitrous impurities were detected, the interruption of the treatment can cause more damage to health than the possible exposure to traces of N-nitrosamines, therefore, it is recommended that the treatment not be suspended. Keeping up the evaluation, monitoring and updates about these substances.