Identificação do possível padrão de reconhecimento molecular de compostos com atividade conhecida frente ao sars-cov2 através de estratégias in silico

Abstract

Desde dezembro de 2019, a pandemia da COVID-19 já alcançou 171 milhões de infectados e 3,7 milhões óbitos e, apesar de já existirem vacinas eficazes, ainda há a necessidade de medicamentos específicos contra o SARS-CoV-2. Estudos in vitro, já realizados, apontam moléculas promissoras para o controle do vírus, no entanto, não esclarecem quais os padrões de reconhecimento molecular para a modulação da resposta biológica. Diante disso, o objetivo desse trabalho é identificar o possível padrão de reconhecimento molecular de inibidores previamente estudados. Para isso, foram obtidas as estruturas 3D das moléculas e as estruturas dos alvos farmacológicos do SARS-CoV-2, sendo preparadas, a partir do programa Autodock tools. Os estudos de acoplamento molecular foram realizados com o programa Autodock vina e foram escolhidas as melhores poses das moléculas com melhores resultados para a realização da análise das interações intermoleculares. Os alvos farmacológicos do SARS CoV-2 utilizados foram: a M-pro, Pl-Pro, proteína S e a nsp15, sendo as moléculas com melhores resultados, para cada alvo, respectivamente, o hexaclorofeno (-1,8 kcal/mol), osajin (-7,2 kcal/mol), oxiclozanida (-3,4 kcal/mol) e niclosamida (-6,4 kcal/mol). O complexo M-pro e hexaclorofeno apresenta interação hidrofóbica e interação de hidrogênio com os resíduos de aminoácidos MET165 e ASN142; a Pl-pro e o osajin também realiza interação hidrofóbica e interação de hidrogênio com os resíduos GLU161, LEU162, PRO248, TYR264 e TYR268. A proteína S com a oxiclozanida demonstrou formar interações de hidrogênio com o resíduo de GLN493 e, por fim, a nsp15 com a niclosamida apresentou interações hidrofóbicas, interações de hidrogênio e empilhamento π com os resíduos de VAL292, TYR343, HIS250 e LYS290. A maioria das interações encontradas nesse trabalho coincidiram com resultados apresentados na literatura, assim pode-se concluir que os resultados obtidos nesse trabalho contribuem para o estudo de moléculas promissoras candidatas para estudos de simulações de dinâmica molecular e testes in vivo para o controle do SARS-CoV-2. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT Since December 2019, the COVID-19 pandemic has reached 171 million infected people and 3.7 million deaths and although effective vaccines already exist, there is still a need for specific drugs against SARS-CoV-2. In vitro studies, already performed, point out promising molecules for virus control, however, do not clarify which are the molecular recognition patterns for the modulation of the biological response. Therefore, the objective of this work is to identify the possible pattern of molecular recognition of inhibitors previously studied. For this purpose, the 3D structures of the molecules and the structures of the pharmacological targets of SARS-CoV-2 were obtained and prepared using the Autodock tools program. Molecular coupling studies were performed with the Autodock vina program and the best poses of the molecules with the best results were chosen for the analysis of intermolecular interactions. The pharmacological targets of SARS-CoV-2 used were: M-pro, Pl-Pro, protein S and nsp15, with the molecules with the best results, for each target, respectively, being hexachlorophene (-1.8 kcal/mol), osajin (-7.2 kcal/mol), oxyclozanide (-3.4 kcal/mol) and niclosamide (-6.4 kcal/mol). The M-pro and hexachlorophene complex shows hydrophobic interaction and hydrogen interaction with the amino acid residues MET165 and ASN142; Pl-pro and osajin also perform hydrophobic interaction and hydrogen interaction with residues GLU161, LEU162, PRO248, TYR264 and TYR268. Protein S with oxyclozanide showed to form hydrogen interactions with the residue of GLN493 and, finally, nsp15 with niclosamide showed hydrophobic interactions, hydrogen interactions and π stacking with residues of VAL292, TYR343, HIS250 and LYS290. Most interactions found in this work coincided with results presented in the literature, so it can be concluded that the results obtained in this work contribute to the study of promising candidate molecules for molecular dynamics simulation studies and in vivo tests for the control of SARS CoV-2.