Identificação de potenciais inibidores da aldose redutase de Homo sapiens através de técnicas de triagem virtual

Abstract

O diabetes mellitus é uma patologia metabólica complexa, caracterizada por uma diminuição da secreção pancreática de insulina, por meios de mecanismos autoimunes e/ou uma diminuição/aumento da ação ou da resistência à insulina nos órgãos periféricos, favorecendo a elevação da glicemia. O quadro de hiperglicemia prolongada ocasiona a saturação da enzima hexoquinase (responsável em metabolizar a glicose em glicose-6-fosfato), promovendo aumento dos níveis de glicose na corrente sanguínea, favorecendo a entrada da glicose na via poliol, via responsável pelo desenvolvimento das complicações diabéticas (retinopatia, nefropatia e neuropatia). A aldose redutase (ALR2) é a primeira enzima da via poliol, dessa forma a inibição desta enzima interrompe o curso desta via. O uso de técnicas de triagem virtual permite a identificação de potenciais inibidores para a ALR2, visto que estas técnicas possibilitam a redução de grandes bibliotecas de moléculas a um número adequado para realização de ensaios in vitro. O objetivo desse trabalho foi identificar potenciais inibidores para a enzima aldose redutase de Homo sapiens através de técnicas de triagem virtual. A metodologia foi realizada em quatro etapas: primeiro selecionou-se moléculas já descritas na literatura como inibidores de aldose redutase com IC50<1μM; em seguida foi realizada triagem virtual baseada no ligante com moléculas disponíveis no banco CHEMBL (https://www.ebi.ac.uk/chembl/); em uma terceira etapa foi realizado o acoplamento das moléculas triadas no CHEMBL com a enzima aldose redutase; e por último, analisou-se a biodisponibilidade oral destas moléculas. As técnicas de triagem virtual hierárquica possibilitaram a identificação de 12 potenciais inibidores para a ALR2 com valores de energia entre -11,8 a -11,2. Estes compostos apresentaram mais afinidade pelo sítio ativo da enzima que os inibidores descritos na literatura. As técnicas de triagem virtual servem apenas para orientar na escolha das moléculas potenciais, assim, as 12 moléculas selecionadas in silico foram analisadas quanto sua biodisponibilidade oral e toxicidade conforme a regra dos cinco de Lipinski. Desta forma todas as moléculas encontradas são boas candidatas a testes in vitro.